隨著基因技術(shù)的蓬勃發(fā)展，單克隆抗體以其高特異性、有效型和安全性正在成為國際藥品市場上的一大類新型診斷和治療藥物，在腫瘤和其他治療領(lǐng)域中成為了市場的新寵。由于抗體藥物在市場上的卓越表現(xiàn)，在這些抗體藥物專利過期后催生了一類生物藥物-Biosimilar（也稱為Biobetter或Follow-on Biologics），此類藥物是在原創(chuàng)生物藥物產(chǎn)品的專利保護過期以后，生產(chǎn)的區(qū)別于原創(chuàng)生物產(chǎn)品的類似物。[1]這種原創(chuàng)生物產(chǎn)品的類似物稱為生物仿制藥，生物仿制藥是一種與原研藥具有相同的活性成分，在劑量、劑型、給藥途徑、安全性、有效性、質(zhì)量、治療作用以及適應癥上沒有顯著差異的一種仿制品。

生物仿制藥是生物制劑的仿制品，相比化學小分子的仿制藥而言，生物仿制藥的制造工藝難度更大，要求的生物技術(shù)也更多。從國內(nèi)的注冊申報的政策來看，即便是生物仿制藥也需要經(jīng)過三期200例臨床試驗，達到不低于原研藥的藥效時，才能批準上市，因此具有一定的仿制難度。同樣，對于單克隆抗體的生物原研藥廠家，通過注冊申報政策和有效的專利布局，適當延長原研藥品的專利保護期并不是一件困難的工作，具體應該如何進行呢，下面作者將進行逐一分析。

新藥研發(fā)過程時間較長，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）統(tǒng)計，一種新藥從研發(fā)到最后投入市場平均需要12年，其中實驗室研究需要占用5年時間。[2]

通常單克隆抗體藥物的研發(fā)單位都是在設(shè)計出人源化的單克隆抗體，并證明該人源化單克隆抗體具有預計的體內(nèi)體外實驗效果后，就將該人源化的單克隆抗體結(jié)構(gòu)申請專利保護。為了使得抗體專利獲得較大的保護范圍，有經(jīng)驗的專利代理人在撰寫的時候，首先是通過限定輕鏈CDR區(qū)的序列，再限定重鏈CDR區(qū)的序列，然后限定FC區(qū)的序列這樣層層限定的得到一個合理的抗體的保護范圍，這樣不僅保護了自己的產(chǎn)品，只要與自己產(chǎn)品相同CDR區(qū)的抗體也落入了本發(fā)明的專利范圍內(nèi)。然而，當申請人碰到?jīng)]有經(jīng)驗的專利代理人，這時專利申請的權(quán)利要求僅僅保護了自己產(chǎn)品中的抗體序列。盡管這樣，只要本專利申請能夠順利得到授權(quán)，就達到了完全保護自己產(chǎn)品的目的。說到這里，可能與我們通常理解的專利不大一樣了，一個沒有排它性的專利能夠保護自己嗎？如果仿制藥廠家在抗體的FC段稍作改動，專利不是就不侵權(quán)了嗎？

雖然專利不侵權(quán)，但是如果有其他企業(yè)為了避免專利的侵權(quán)，稍微改動抗體的序列，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（局令第17號）附件三：生物制品注冊分類及臨床申報資料要求，對于與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等），這類藥物屬于注冊分類中的新藥，需要按照新藥進行臨床試驗，也就是臨床Ⅰ期的20例、臨床Ⅱ期的100例以及臨床Ⅲ期的300例試驗都要完成。此外，對于這類的生物制品也是依然要完成臨床前的毒理實驗、藥理實驗和藥效學實驗，這樣算下來，臨床前和臨床階段要做的試驗數(shù)目一點也不比原研單位的實驗數(shù)目少，因為臨床Ⅲ期是以原研藥作為對照，只有不差于原研的藥效才可獲批，所以面臨的失敗風險也很高，假設(shè)成功的話，需要的研發(fā)時間也要12年。

單克隆抗體結(jié)構(gòu)的專利申請工作通常也是在臨床前就已經(jīng)申請了專利，距離真正的藥品上市還有將近十年的時間，那么對于20年的專利保護期而言，藥品上市后能夠獲得保護的時間只有10年甚至更短的時間了，接下來，對于新藥研發(fā)單位而言，還能夠申請哪些專利來有效地保護抗體新藥呢？

另外，與化學藥品制備方法不同的是，生物藥品在制備中需要的原料是宿主細胞株，也要通過專利將宿主細胞株保護起來，而且作為與抗體結(jié)構(gòu)同等重要的地位進行保護。這主要源于《藥品注冊管理辦法》（局令第17號）附件三：生物制品注冊分類及申報要求，對于與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如不同的表達體系、宿主細胞等），即注冊分類中的第10類生物制品在臨床上按照新藥進行臨床試驗，也就是說，臨床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期實驗一個都不能少，臨床前在藥理毒理方面的試驗能夠比原研生物藥少一點，其他的藥學實驗也是一樣的。

在生物制品宿主細胞株的這類專利中，通常會涉及到生物抗體的表達方法，也是我們所說的藥品制備方法。生物藥品的制備方法通常在藥品申報臨床前形成。有時，由于藥品進入臨床，生物藥品需要擴大生產(chǎn)，原有的制備方法有時需要重新調(diào)整，形成了新的制備方法。這時，對于專利申請來說，如果在臨床前就將制備方法申請了專利，后續(xù)再申請改進工藝的專利申請時，往往會出現(xiàn)在先申請影響再后申請的專利創(chuàng)造性，導致擴大生產(chǎn)后的制備方法難以獲得專利授權(quán)。

為了避免以上情況的發(fā)生，建議在先的制備方法通過公司機密的方式進行保護。等到在后的制備方法確定下來，將在先和在后的兩種制備方法同時申請專利。由于在后制備方法的形成時間已經(jīng)是藥品的臨床試驗期了，所以通過制備方法專利還能夠起到通過專利延長藥品保護時間的目的。

原研生物制藥單位在做這類專利申請的時候，建議把制備抗體專利申請安排在臨床I期試驗結(jié)束或者臨床Ⅱ期試驗中，大約在抗體結(jié)構(gòu)專利申請之后的5-7年之間。為什么選擇在這個時間點呢？根據(jù)藥品研發(fā)經(jīng)驗，臨床Ⅱ期和臨床Ⅲ期通常的研發(fā)周期在五年左右，這時也正好是方法專利從提交到授權(quán)的周期。一方面剛好在臨床Ⅲ期試驗結(jié)束后，產(chǎn)品拿到新藥證書，專利也正好獲得授權(quán)；另一方面，如果在臨床Ⅲ期實驗結(jié)果非常好，原研單位對外公開產(chǎn)品信息的時候，重要的專利還在審查期間，那么該專利申請會面臨很多的公眾意見的情況，這些都會影響此類專利申請的授權(quán)。

在做生物藥品宿主細胞株、制備方法這類專利申請的時候，還需要考慮未來藥品的質(zhì)量標準。原研單位也是以后該藥品的質(zhì)量標準制定者，仿制藥廠家如果無法達到該標準，仿制藥品也無法得到批準。因此，能夠?qū)崿F(xiàn)未來上市藥品質(zhì)量標準的制備方案都要在該專利中保護起來。舉個例子，對于實現(xiàn)原研藥品中“雜質(zhì)含量控制在某一范圍內(nèi)”是該藥品以后的行業(yè)標準，那么有將“該雜質(zhì)含量控制在某個范圍內(nèi)”的藥品制備方案都要在該專利申請的權(quán)利要求中保護起來。

即便有的企業(yè)為了繞開過以上藥品宿主細胞株的專利，另辟其他制備方法的工藝路線，也相當于一個新藥的研發(fā)周期。

此外，對于原研的生物制藥單位而言，以上的宿主細胞株、制備方法專利申請在撰寫時要結(jié)合向國家藥監(jiān)局正式申報材料中的記錄來撰寫，比如與申報材料相同的宿主細胞株、載體的構(gòu)建方法、表達方式等都要通過該專利申請的權(quán)利要求保護起來。另外，宿主細胞株要記得去保藏。[3]

說完抗體結(jié)構(gòu)專利和宿主細胞株專利申請，那么接下來說一下抗體制劑的專利了。生物藥品與化學藥品不同，可選擇的制藥輔料很少，盡管如此，有的生物藥品為了克服粘度過大、穩(wěn)定性差等缺陷，還是會在制藥輔料上做一些研究，從而得到一個穩(wěn)定性好，使用效率高的制劑。這時的制劑在申請專利時，因為有了以上這些與現(xiàn)有技術(shù)不同的地方，專利申請具有創(chuàng)造性，也能得到授權(quán)。建議這類制劑專利申請作為整個生物藥品專利布局中的一部分進行申請。從產(chǎn)品的研發(fā)流程來看，制劑技術(shù)在臨床前就已經(jīng)完成了，但是為了通過制劑專利起到延長藥品專利保護期的目的，建議制劑的相關(guān)專利申請在臨床Ⅱ期結(jié)束或者臨床Ⅲ前提交，盡量保證在產(chǎn)品獲得新藥證書前，得到專利授權(quán)。

制劑專利申請撰寫時的要求類似于宿主細胞株專利申請，需要考慮未來藥品的質(zhì)量標準。首先向國家藥監(jiān)局提交正式申報材料中的抗體制劑的技術(shù)方案必須包括在該制劑的權(quán)利要求中。此外，為了擴大保護范圍，申請人還可以寫一些自己沒有用到的，但是能夠達到同樣質(zhì)量標準制劑的技術(shù)方案寫入專利申請的權(quán)利要求中。比如說：為了實現(xiàn)與原研藥品生物利用度的相同標準，需要的其他技術(shù)方案也要進行專利保護。可以用一篇專利申請保護，也可以用多個外圍專利申請把這些技術(shù)方案保護進去。

仿制藥企業(yè)為了規(guī)避專利，必然要在制劑上進行繞道，繞道形成的新制劑在《藥品注冊管理辦法》中的分類分到了13類，按照《藥品注冊管理辦法》，注冊分類13的制品也是需進行Ⅲ期臨床試驗，臨床試驗例數(shù)不少于200例。

對于抗體的原研單位而言，因為自己的產(chǎn)品是第一個進入市場的，所以，相關(guān)的行業(yè)標準也都是自己制定的。如果抗體制劑的專利保護方案能夠和自己制定的行業(yè)標準捆綁在一起，那么對于仿制藥企業(yè)而言，沖破原研藥企在整個制劑專利布局上的技術(shù)壁壘，再經(jīng)過200例臨床試驗，需要達到不差于原研藥品的臨床效果難度非常大。因此，作為整個單克隆抗體藥物專利布局最后的一個制劑專利，又一次地將藥品的專利保護時間得以延長。

總結(jié)

單克隆抗體藥物由于制備生產(chǎn)難度大，在《藥品注冊管理辦法》中對于仿制藥和新藥在臨床和臨床試驗前進行了嚴格的規(guī)定，因此，對于原研單克隆抗體制藥企業(yè)，做好在抗體結(jié)構(gòu)、宿主細胞株、抗體制劑三個方面的專利布局，就能夠?qū)⒆约旱乃幤返玫接行У貙＠Ｗo，并通過專利將自己產(chǎn)品的專利保護期有效延長。（作者：托婭）

注釋：

[1]《單克隆抗體藥物與研發(fā)趨勢》GE單克隆抗體手冊。

[2] 王友同，吳梧桐，吳文俊 我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的過去、現(xiàn)在和將來 藥物生物技術(shù)2010,17（1）：1-14

[3]《用于專利程序的微生物保藏辦法公告》中國專利局公告（第8號）